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深入相识肿瘤基因图谱及发明新的潜在治疗靶点原创2017-12-08 17:00·良医汇编译:肿瘤资讯编辑部泉源:肿瘤资讯EGFR突变的发明和EGFR TKI的应用拉开了肺癌靶向治疗的序幕EGFR TKI的临床研发之路涤讪了基于分子标记物举行治疗的热潮这一研究思绪也很快被再次验证随后越来越多的NSCLC分子治疗靶点问世ALK、ROS1、BRAF……肺癌的靶向治疗可谓癌症精准治疗的规范回眸已往10余年肺癌治疗的生长史我们清晰的意识到精准检测的主要性Foundation Medicine(以下简称FMI)针对实体瘤的周全基因组测序(CGP)产品可一次检测315个基因同时还可以提供TMB(肿瘤突变负荷)及MSI 信息别的FMI还针对血浆样本建设的检测平台CGP检测在发明新的治疗靶点探寻耐药机制及预后生物标记物等方面提供了主要信息在本届的WCLC聚会上报道了众多相关研究接纳FMI CGP (Comprehensive Genomic Profiling周全基因组测序)检测靶向治疗或免疫治疗耐药的患者探寻潜在的耐药机制指导后续治疗以下汇总周全基因组测序深入相识肿瘤基因图谱及发明新的潜在治疗靶点的研究希望#9520. 对MET基因簇状扩增和非簇状扩增的NSCLC患者举行周全基因组剖析MET是一个跨膜的受体酪氨酸激酶MET基因变异的方法包括突变、扩增、重排或过表达现在针对MET活化已经开发出许多的治疗药物包括单抗类药物和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)原发的MET基因扩增是NSCLC的驱动基因既往的研究提醒MET基因扩增的NSCLC患者(未检测到其他MET变异形式)对克唑替尼治疗敏感MET抑制剂用于NSCLC患者的临床研究正在举行获得性的MET基因扩增可以介导EGFR突变患者对EGFR TKI的耐药现在在一代、二代、三代EGFR TKI耐药的患者中MET基因扩增都介导了部分患者的耐药现在关于检测MET基因扩增或过表达的要领包括免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)和二代测序(NGS)然而要明确MET作为真正的驱动基因的检测要领和检测cut-off值尚未确立既往的研究提醒NSCLC患者中MET基因扩增的爆发率为1-5%差别人群、差别检测要领、差别的评价标准导致MET基因变异爆发率报道纷歧现在一些临床研究已经探索了MET抑制剂用于MET变异的NSCLC患者中的疗效既往有些研究接纳基于MET IHC检测的表达分数的要领来筛选MET抑制剂的获益人群但效果以失败了却一项接纳FISH法筛选MET扩增患者的I-II期临床研究显示MET基因中度扩增的患者接受克唑替尼治疗的有用率为17%(1/6)MET基因高度扩增患者的有用率为50%(3/6)如下图所示图:差别MET基因扩增患者接受克唑替尼治疗的疗效要领:MET基因位于7号染色体全长125kbpMET基因扩增界说为拷贝数≥6个凭证MET基因扩增片断的巨细分为簇状扩增和非簇状扩增簇状MET扩增界说为扩增片断<20Mbp扩增片断占有7号染色体的比例<15%通常只包括一个或几个基因大的非簇状或普遍(扩增片断>20Mbp)扩增片断占有7号染色体很大一部分包括了大宗的扩增基因效果:本研究接纳杂交捕获的CGP检测共检测18200例NSCLC患者其中MET基因扩增的患者545例MET扩增拷贝数≥6个在NSCLC患者的爆发率约为3%545例患者中其中457例(84%)为簇状扩增(扩增片断<20Mbp)扩增片断的中位长度为2Mbp88例(16%)患者为非簇状扩增扩增片断的中位长度为46MbpMET扩增子的巨细规模为0.095 – 158 Mbp;第25%50%和75%分位数划分为1.63 Mbp, 3.46 Mbp, 和 11.66 MbpMET扩增子的巨细漫衍如下图图:MET扩增子的巨细漫衍MET基因拷贝数的规模位6-144中位拷贝数位10簇状扩增的患者中MET基因的中位拷贝数为11非簇状扩增患者MET基因的中位拷贝数为7两者有统计学差别(P<0.001)图:差别MET扩增子的拷贝数比照簇状和非簇状MET扩增患者的肿瘤突变负荷(TMB)中位TMB划分为11 vs. 9mut/Mb两组无统计学差别(P=0.47)图:差别MET扩增子患者的TMB进一步比照簇状扩增和非簇状扩增患者其他共存基因的爆发率效果显示相比簇状扩增患者MET非簇状扩增患者中有更高比例患者合并共存基因总体而言MET簇状扩增患者和非簇状扩增患者中合并其他驱动基因变异的患者比例划分为33%和51%这说明NSCLC的驱动基因照旧保存互斥征象其中MET exon14外显子跳跃突变和EGFR突变是最常见的共存基因在簇状扩增患者中的比例漫衍为8%和16%;在非簇状扩增患者中的比例为10%和23%KRAS在两组患者中的共存比例漫衍为8%和14%其他NCCN指南推荐检测的驱动基因在MET簇状扩增患者中的共存比例显著低于MET非簇状扩增患者划分为<0.5% vs. 5.7%共存可能代表了一部分患者为获得性耐药患者图:比照簇状扩增和非簇状扩增患者其他共存基因的爆发率会上Sai-Hong Ignatius Ou教授还分享了1例临床病例一位55岁的亚裔女性肺腺癌患者2015年被诊断为晚期肺癌 EGFR exon19del突变合并脑转移举行了脑部转移灶切除术对脑转移病灶举行CGP检测发明EGFR exon19del突变+MET基因非簇状扩增9个拷贝数患者接受了阿法替尼治疗3个月后希望最佳疗效PR在疾病希望后重新对希望的肺部转移灶举行活检发明为SCLC转化CGP检测发明肺转移灶为EGFR exon19del+MET基因非簇状扩增无T790M突变患者后续由于SCLC转化接受EP计划化疗反应优异由于脑转移接受奥希替尼治疗关于这例患者是否由于共存的MET基因变异导致阿法替尼的疗效一连时间较短但阿法替尼取得了PR的疗效这说明EGFR exon19del突变仍然是这个患者的驱动基因而非簇状扩增的MET基因在这例患者中不是驱动基因小结:在MET扩增的NSCLC患者中MET扩增子的巨细保存很大的变异关于MET基因簇状扩增和非簇状扩增的准确cut-off值需要后续更多的研究需要团结剖析患者接受MET TKI的疗效及MET FISH法检测的拷贝数(MET/CEP7)一方面若是cut-off值界说的太过守旧(如界说扩增片断为2Mbp)这部分人群较少会扫除很大一部分可能从MET TKI治疗中获益的患者;另一方面若是cut-off值定的太宽松又有可能包括一部分不可从MET抑制剂治疗中获益的患者这将会影响药物的疗效影响药物的临床研发本研究提醒临床实践中接纳CGP检测MET基因的拷贝数是评估MET扩增的好要领#10599. 对vismodegib治疗敏感的肺鳞癌患者举行周全基因组测序发明了hedgehog通路的改变肺鳞癌的发病与吸烟有关但关于非鳞癌的癌症起源历程却知之甚少肺鳞癌起源于麟状细胞化生而其他部位的鳞癌起源于心理性的鳞癌上皮细胞肺鳞癌相比于皮肤鳞癌平均肿瘤负荷更低但比食管和头颈部鳞癌更高这也反应了差别剖解部位的肺鳞癌基因的多样性别的3q25基因的扩增在肺鳞癌患者中很常见但在其他剖解部位的鳞癌患者中不常见因此3q25基因可能是与鳞状上皮化生有关的基因序列图: 较量差别部位鳞癌患者的TMB1例77岁的男性肺鳞癌患者吸烟史40包年诊断为基内情胞样鳞癌复发希望为晚期后患者接受了3线治疗均很快希望其中包括nivolumab治疗的快速希望和加入了一个临床研究对肝转移病灶举行CGP检测发明PTCH1基因突变TMB<2m/mb(TMB低)由于患者有PTCH1突变给予患者vismodegib治疗效果较好疗效一连时间为10个月基于这位患者的治疗履历研究者回首性剖析他们医院9例基内情胞样鳞癌患者1例(11%)患者检测到PTCH1突变即为这例接受治疗的男性患者研究者进一步剖析了FMI数据库中的肺鳞癌患者2563例肺鳞癌患者中 PTCH1突变率为1.48%(38例)相比于PTCH1野生型患者PTCH突变患者的共存突变基因漫衍大致相似别的PTCH1突变患者和野生型患者的TMB相当中位TMB漫衍为11.5m/Mb和9.0m/Mb详细剖析38例PTCH1突变的患者26例患者为截断点突变7例为错义突变3例为剪接突变2例为框移缺失38例突变患者中29例可以举行杂合性丧失(loss of heterozygosityLOH)评估纯合的LOH患者10/15为截断点突变;杂合的LOH12/15为截断点突变进一步对Hedgehog通路的其他基因举行检测效果显示SMO(7次跨膜卵白PTCH1的受体)和SUFU(负性调理剂)的突变率漫衍为0.12%和0.98%两个突变基因互斥且与PTCH1突变互斥临床前研究显示SMO突变对SMO抑制剂如vismodegib的疗效反应纷歧SUFU突变对SMO抑制剂无反应现在在皮肤基内情胞癌(BCC)中对PTCH1、SMO和SUFU基于突变的研究最多三者的突变率划分为73%、20%和8%只管肺基内情胞样鳞癌与皮肤BCC在组织学类型上有相似性但肺基内情胞样癌中未检测到SMO和SUFU突变PTCH1突变率为11%(开头的病例报道)别的进一步剖析PTCH1突变和NSCLC其他驱动基因的共存情形如EGFR突变和ALK重排效果显示PTCH突变与这些驱动基因有相互倾轧的趋势PTCH1突变还与肺鳞癌中其他常见变异基因如3q25和FGF12/SOX2/PIK3CA扩增子(在肺鳞癌中的变异率为25%)相互倾轧图:腺癌鳞癌和Hedgehog突变的肺癌中常见驱动基因的变异频率小结:PTCH1在肺鳞癌中的爆发率为1.5%只管在组织学上肺基内情胞癌和皮肤BCC有相似性可是肺基内情胞鳞癌中PTCH1突变爆发率是否很高现在仍然未知1例PTCH1突变的肺鳞癌患者对vismodegib治疗敏感现在除PTCH1突变外并没有其他更优的生物标记物可以展望SMO抑制剂的疗效LOH可能是一个有意义的分子标记物PTCH1突变与其他肺鳞癌中常见的扩增子互斥这提醒PTCH1突变的肺鳞癌有其奇异的进化途径尤其是和3q25扩增的患者相比#10454. 在NSCLC患者中检测到ERBB受体反响抑制剂-1的变异ERBB受体反响抑制剂-1(ERRFI-1)编码MIG6可以负性调理EGFR和ERBB2信号通路ERRFI-1基因失活可能会引发肿瘤然而ERRFI-1变异是否对靶向治疗敏感尚有待研究既往在NSCLC患者中没有研究报道过ERRFI-1突变率以及ERRFI-1突变的NSCLC患者是否对EGFR和/或ERBB2的靶向抑制剂敏感本研究剖析了FMI数据库中的19,347例NSCLC患者 这些患者既往举行了杂交捕获的周全基因组组测序效果显示ERRFI-1截断突变的爆发率为0.62%(120/19,347)差别组织学类型的NSCLC患者突变率相当划分为:腺癌(0.7%)、鳞癌(0.3%)、大细胞癌(0.8%)、腺鳞癌(0.6%)、肉瘤样癌(0.6%)其他未定型NSCLC(0.6%)共存突变包括:P53 突变(59%)KRAS突变(19%)EGFR exon 19del突变(9.2%)EGFR L858R突变(3.3%)EGFR T790M突变(3.3%)EGFR扩增(6.7%)ERBB2突变(7.5%)和ERBB2扩增(3.3%)会上研究者分享了两例ERRFI-1突变的患者1例58岁的晚年女性吸烟40包年右肺上叶癌伴纵隔肺骨和脑转移病理类型腺癌ERRFI-1框移突变其他NSCLC驱动基因均为野生型一线接受阿法替尼单药治疗疗效一连时间3个月三线接受西妥昔单抗单药治疗疗效一连时间5个月图:接受阿法替尼治疗历程中的影像学转变另一例75岁的女性非吸烟患者右肺上叶癌伴纵隔淋投合转移右侧胸膜转移病理为腺癌ERRFI-1截断突变其他NSCLC驱动基因均为野生型二线接受厄洛替尼治疗最佳疗效PR疗效一连时间8个月小结:ERRFI-1在NSCLC患者中的突变率为0.5%左右是潜在可治疗靶点在差别组织学类型的NSCLC患者的均可见可以与EGFR活化突变共存后续有须要对举行这部分患者举行EGFR靶向治疗的临床研究#10169. 肺肉瘤样癌的周全基因组测序肺肉瘤样癌(PSRC)是一类少见的原发性肺癌侵袭性强接纳CGP检测可以探寻患者潜在的治疗靶点和展望免疫治疗的敏感性本研究接纳CGP探索肺肉瘤样癌潜在的治疗靶点研究检测了10例肉瘤样癌未定型5例肺动脉内膜肉瘤2例多形性肉瘤1例原发性IMT和1例原发性SFT19例患者的分期划分为:I期1例II期1例III期9例IV期8例患者的中位年岁位52岁(规模33–81岁)女性7例男性12例平均的基因变异数(GA)为5.7常见的但无靶向药物治疗的基因变异包括:TP53(53%)CDKN2A (32%)CDKN2B (27%)和RB1 (21%)检测到的临床有意义的基因变异包括PDGFRA突变、RICTOR突变、CDK4突变和KIT突变(爆发率均为11%);EGFR突变、TSC2突变、ALK重排和BRAF突变(爆发率均为5%);9 例(47%)PSRC患者至少检测到≥1个临床有意义的基因变异1例IMT患者检测到ALK融合1例患者检测到SMARCA4基因失活突变和杂合性丧失患者的平均TMB为8.65mut/Mb (16%的患者TMB> 10mut/Mb;11%的患者TMB>20mut/Mb) ;TMB>20mut/Mb的患者未检测光临床有益的基因变异7例患者举行了微卫星状态检测(n=7)均为微卫星稳固现在正在评估对这些患者举行响应的治疗干预小结:肺肉瘤样癌是一类很是有数的原发性肺肿瘤对其举行CGP检测提醒这类患者有相对较高基因变异频率且发明了许多潜在可靶向治疗的靶点如驱动基因突变和酪氨酸激酶区的融合以及细胞周期调理基因等别的CGP检测还发明有一部分肉瘤样癌患者的TMB中度或高提醒这类患者可能从免疫治疗中获益后续需要更多的研究接纳CGP检测肺肉瘤样癌患者并验证响应的治疗靶点总结以上4项研究接纳CGP对NSCLC患者举行基因检测不但可以深入相识肿瘤基因图谱包括有数病例亚型并且可以发明新的潜在治疗靶点参考文献1. Genomic analysis of non-small cell lung cancer (NSCLC) cases with focal and non-focal MET amplification. 2017 WCLC, abs9520.2. Genomic profiling reveals hedgehog pathway alterations in vismodegib sensitive lung squamous cell carcinoma. 2017 WCLC, abs10599.3. ERBB receptor feedback inhibitor-1 alterations in non-small cell lung cancer. 2017 WCLC, abs10454.4. Pulmonary sarcomas: A comprehensive genomic profiling study. 2017 WCLC, abs10169.版权声明版权属肿瘤资讯所有欢迎小我私家转发分享其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明转自:良医汇-肿瘤医生APP相识更多

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2025-10-12 17:25:18

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